מזותליומה ממאירה של האדר (PM - Malignant Pleural Mesothelioma) היא מחלה אגרסיבית עם אפשרויות טיפול מוגבלות. על אף שטיפול קו ראשון עם ניבולומאב (nivolumab) ואיפילימומאב (ipilimumab) שיפר את התוצאים עבור חלק מהחולים, הרוב המכריע אינו מגיב. מנגנוני העמידות החיסונית (immune resistance) במזותליומה אינם מובנים היטב, עובדה המדגישה את הצורך באיתור מטרות תרופתיות חדשות שניתנות לפעולה קלינית כדי להתגבר על עמידות זו.
עוד בעניין דומה
החוקרים הקימו תהליך בדיקה חישובי (in silico pipeline) כדי לחקור את הבסיס המולקולרי של הדרת תאי Tי(cell exclusion) . הם עשו זאת על ידי ניתוח נתוני ריצוף RNA רחבי היקף שנאספו מ-448 חולים על פני שלושה מחקרים שכללו חולים עם מזותליומה שטרם טופלו בחסמי בקרה חיסונית (ICB - Immune Checkpoint Blockade).
החוקרים העריכו מתאמים גנומיים בין ביטוי גנים לבין ציון חתימת תאי T ציטוטוקסיים שאומת בעבר. גנים מועמדים שאחראים על התחמקות חיסונית (immune evasion) קיבלו עדיפות בהתבסס על רלוונטיות קלינית, זמינות תרופות ויכולת ביצוע ניסויי למחקרי המשך תרגומיים.
תוצאות המחקר הראו כי תהליך הבדיקה החישובי הפיק קטלוג גנים בעל שחזוריות גבוהה, שביטויים נמצא במתאם הפוך לחדירת תאי T. קטלוג זה כלל הן גורמי התחמקות חיסונית ידועים (לדוגמה: SOX4, KDM5B , CMTM4) והן חמש מטרות טיפוליות חדשות שאושרו על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (SMO, GANAB, ERBB2, GABRA1, ODC1) ומטרות נוספות (ARNT BMPR1B ו-GSK3B, ACVR1, BACE1, RPS6KB1, ULK1) עם מעכבים פרה-קליניים זוהו אף הן.
באופן בולט, החוקרים זיהו קשר אפשרי בין ריסונים ראשוניים (primary cilia) ואיתות Hedgehogי(Hedgehog signaling) להדרת תאי T. החוקרים מצאו כי ביטוי הגן SMO היה במתאם עם תגובה קלינית ירודה לטיפול קו שני עם ניבולומאב ואיפילימומאב במזותליומה. עובדה זו הדגימה את SMO כמטרה תרופתית מבטיחה וכביומרקר (biomarker) פוטנציאלי לעמידות לטיפול.
החוקרים סיכמו כי אפיון טרנסקריפטומי מקיף זה של הדרת תאי T במזותליומה חושף כי מיקוד באיתות Hedgehog מבוסס-ריסונים (cilium-based Hedgehog signaling), בנוסף למספר מטרות טיפוליות נוספות הניתנות למיקוד, עשוי לשפר את היעילות של טיפול חסמי הבקרה החיסונית (ICB) במחלה.
מקור:
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות